2008年,默克公司停止了Taranabant的开发,百时美施贵宝公司将Ibipinabant项目退还给Solvay公司,辉瑞公司也退出肥胖症治疗市场,加之欧洲药品管理部门最近决定暂停销售赛诺菲-安万特公司的Acomplia(Rimonabant),使得大麻素类1(CB1)拮抗剂类药物在肥胖症治疗领域连遭挫折。尽管如此,目前,仍有为数众多的减肥药处于研究之中。
Alizyme公司
该公司的Cetilistat是惟一处于开发后期的外周作用减肥药。它抑制胃肠道脂酶,因而可防止肠道吸收脂肪,同时对中枢神经系统无作用(被认为是一个明显的安全性优点)。不过,它可能具有与奥利司他(Orlistat)类似的副作用。Alizyme公司的日本合作伙伴武田公司为期6个月的Ⅱ期临床试验对这些副作用提供更多的证据。武田公司确认在Ⅱ期临床正性结果的基础上,将在美国开始Ⅲ期临床研究。该项临床试验将选录4000例患者,为期1年,计划包括3或4项安慰剂对照研究。评价终点是体重至少下降5%的患者比例。
Amylin公司
Amylin公司的普兰林肽(Pramlintide)是天然存在的胰激素Amylin的类似物,已获准用于糖尿病治疗。现发现该化合物对肥胖有效。在一项为期52周的Ⅱ期临床试验中,单独用普兰林肽可使体重平均下降7%~8%,而安慰剂组仅为1%。该公司正寻求与其他分子并用,特别是与人瘦蛋白类似物Metreleptin,以及可能的PYY3-36和PYY3-36加瘦蛋白并用。一项为期6个月的普兰林肽加Metreleptin的Ⅱb期临床试验已经开始。
Arena公司
该公司的先导化合物Lorcaserin Ⅲ期临床试验是迄今进行的规模最大的减肥药Ⅲ期临床试验之一,涉及近7000例患者。Lorcaserin 的作用机理与芬氟拉明(Fenfluamine)相似,但旨在通过更高的5-羟色胺2(5-HT2)受体选择性来防止对心脏瓣膜的损害。第一项Ⅲ期临床试验结果揭示,其无心瓣膜异常增加。但由于该药涉及与芬氟拉明相似的作用机理,所以会受到美国食品药品管理局(FDA)和其他管理部门更严格的关注。
NeuroSearch公司
该公司的Tesofensine在一项寻找合适剂量的Ⅱb期临床试验中显示,以0.25毫克、0.5毫克或1毫克剂量用药24周后,平均体重下降分别为6.7千克、11.3千克和12.8千克;而安慰剂组仅为2.2千克。这项研究的标签公开延伸试验(长达12个月)数据也证明了先前所见的结果。但该公司考虑选择中间水平剂量,以求在最小化副作用的同时保留可接受的效果水平。Tesofensine的Ⅲ期临床试验计划于2009年开展。
Orexigen Therapeutics公司
该公司有两个抗肥胖先导化合物Contrave和Empatic。它们是用于其他适应证且拥有售后安全记录的现有药物的复方。前者是安非他酮(Bupropion)和纳曲酮(Naltrexone)的固定剂量复方,目前处于涉及4500例患者、为期12个月的4项Ⅲ期临床试验之中。后者是安非他酮和唑尼沙胺(Zonisamide)的复方。一项为期48周的Ⅱb期临床研究显示,它对肥胖症有强效;另一项涉及720例非糖尿病肥胖患者的Ⅱb期临床研究也已开始。该公司计划分别于2009年晚些时候和2011年前提出上述两个复方的申请。
Vivus公司
Vivus公司的Qnexa也是一个现有成熟药物减肥药芬特明(Phentermin)和抗癫痫药托吡酯(Topiramate)的复方,用后者的增饱感性质补充前者的减食欲性质。尽管开发托吡酯用于肥胖由于其中枢神经系统副作用而被停止,但Qnexa所含托吡酯的剂量较低。3项Ⅲ期临床总计选录4500例患者,预期于2009下半年公布结果,并可能向FDA提出新药申请。Qnexa似乎是两个能显著降低血压的减肥药之一,另一个是Novo Nordisk公司的Liraglutide。一项对2型糖尿病患者为期28天的临床试验显示,与安慰剂相比,它在统计学上明显地降低收缩压和舒张压。 由于Rimonabant、Taranabant和Ibipinabant遭受挫折,所以CB1拮抗剂不再被认为是可行的抗肥胖战略。目前,预期越来越受到重视的是开发含两个或更多产品的复方减肥药。同时,安全性仍然是研发中需关注的首要问题。此外,一些重要的近期开发因素将确定这个领域的未来进程。(刘敏 编译)
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